Разгадаха 17-годишна мистерия: Как бактериален токсин предизвиква рак на червата
Учени от университета „Джонс Хопкинс“ разгадаха как токсин от бактерията Bacteroides fragilis предизвиква рак на дебелото черво чрез рецептора клаудин-4.
След 17 години проучвания изследователи от САЩ разкриха механизъм за развитие на рак на дебелото черво. Те установиха как често срещана чревна бактерия уврежда клетките и предизвиква тумори. Откритието на учените от Онкологичния център „Джонс Хопкинс Кимел“ проправя път към нови методи за превенция.
Учените отдавна знаят, че бактерията Bacteroides fragilis е опасна за здравето. Проучване от 2009 г. доказа, че тя секретира токсин, наречен BFT. Този токсин уврежда лигавицата на дебелото черво и води до рак. До момента обаче никой не знаеше как точно той се прикрепя към клетките. Бактериалният токсин BFT се свързва директно с рецептора клаудин-4, за да започне разрушителния процес.
Екип от няколко престижни институции идентифицира това липсващо звено в изследване за списание „Нейчър“. Те откриха, че токсинът се нуждае от рецептора клаудин-4, за да причини вреда. Старшият автор на проучването професор Синтия Сиърс подчерта значението на този пробив.
“Правихме редица опити през годините да идентифицираме рецептора, така че това е вълнуващ момент – казва старшият автор Синтия Сиърс, професор по медицина в университета “Джонс Хопкинс”. – Разбирането на това как действат бактериалните токсини може да отвори врати към нови подходи за откриване и терапия на свързани заболявания, включително диария, колоректален рак и инфекции на кръвния поток.”
Идентифицирането на механизма започна с CRISPR скрининг на целия геном. Максуел Уайт от лабораторията на Сиърс проведе изследването в сътрудничество с Медицинския факултет на Харвард. Те систематично изключваха хиляди гени в епителни клетки на дебелото черво. Така екипът откри, че клаудин-4 е ключовата връзка. Без този рецептор токсинът не може да се свърже с клетките.
“Отне известно време, за да заработи анализът и да се валидира подходът, но след като успяхме да направим скрининга, клаудин-4 беше ясен, категоричен хит”, казва Уайт.
Откритието изненада научната общност. Повечето изследователи очакваха рецепторът да бъде сигнализиращ протеин. Клаудин-4 обаче не функционира по този начин. Учените създадоха молекулярна примамка, която успешно блокира ефектите на токсина в животински модели. Тази стратегия предпазва дебелото черво от увреждания, причинени от B. fragilis.
Бактерията присъства в червата на до 20% от здравите хора. Тя притежава мощна способност да предизвиква хронично възпаление. Предишни изследвания показват, че BFT разделя протеина E-кадхерин. Този протеин поддържа защитната бариера на органа. Сега учените доказаха, че процесът изисква първоначално свързване с клаудин-4.
Допълнителни изследвания свързват проблема и с други микроорганизми. Колибактинът от определени щамове E. coli причинява трайни ДНК увреждания в клетките. Този токсин се произвежда също от Klebsiella pneumoniae и Citrobacter koseri. Новите данни показват, че механизмът включва не само ДНК деструкция, но и специфични клетъчни рецептори.
Колоректалният рак се превръща в епидемия сред хората под 50 години. Експертите посочват нездравословното хранене и ултрапреработените продукти като основни причини. Нарастващото излагане на микропластмаса също влошава ситуацията. Увеличението на рака сред младите следва възходящата линия на наднорменото тегло в световен мащаб.
Случаите на колоректален рак при млади хора нарастват заради променен микробиом и прекомерна употреба на антибиотици. Чревният дисбаланс прави организма уязвим на токсични нашественици. Бактериалните „подписи“ в туморите се откриват по-често при по-млади пациенти. Това подсказва, че рискът може да започва още от ранното детство.
Екипът от Джонс Хопкинс си партнира със структурни биолози от Барселона. Те потвърдиха физическата връзка между токсина и рецептора чрез биофизичен анализ. В момента изследователите търсят начини за блокиране на токсина при хората. Тестват се малки молекули и биологични препарати с добри фармакологични свойства. Бактерията Bacteroides fragilis присъства при 20% от здравите хора, което прави превенцията критична. Откритието позволява разработването на биомаркери за ранен скрининг при рискови групи.
