Разгадаха 17-годишна мистерия: Как бактериален токсин предизвиква рак на червата

След 17 години проучвания изследователи от САЩ разкриха механизъм за развитие на рак на дебелото черво. Те установиха как често срещана чревна бактерия уврежда клетките и предизвиква тумори. Откритието на учените от Онкологичния център „Джонс Хопкинс Кимел“ проправя път към нови методи за превенция.

Учените отдавна знаят, че бактерията Bacteroides fragilis е опасна за здравето. Проучване от 2009 г. доказа, че тя секретира токсин, наречен BFT. Този токсин уврежда лигавицата на дебелото черво и води до рак. До момента обаче никой не знаеше как точно той се прикрепя към клетките. Бактериалният токсин BFT се свързва директно с рецептора клаудин-4, за да започне разрушителния процес.

Екип от няколко престижни институции идентифицира това липсващо звено в изследване за списание „Нейчър“. Те откриха, че токсинът се нуждае от рецептора клаудин-4, за да причини вреда. Старшият автор на проучването професор Синтия Сиърс подчерта значението на този пробив.

“Правихме редица опити през годините да идентифицираме рецептора, така че това е вълнуващ момент – казва старшият автор Синтия Сиърс, професор по медицина в университета “Джонс Хопкинс”. – Разбирането на това как действат бактериалните токсини може да отвори врати към нови подходи за откриване и терапия на свързани заболявания, включително диария, колоректален рак и инфекции на кръвния поток.”

Идентифицирането на механизма започна с CRISPR скрининг на целия геном. Максуел Уайт от лабораторията на Сиърс проведе изследването в сътрудничество с Медицинския факултет на Харвард. Те систематично изключваха хиляди гени в епителни клетки на дебелото черво. Така екипът откри, че клаудин-4 е ключовата връзка. Без този рецептор токсинът не може да се свърже с клетките.

“Отне известно време, за да заработи анализът и да се валидира подходът, но след като успяхме да направим скрининга, клаудин-4 беше ясен, категоричен хит”, казва Уайт.

Откритието изненада научната общност. Повечето изследователи очакваха рецепторът да бъде сигнализиращ протеин. Клаудин-4 обаче не функционира по този начин. Учените създадоха молекулярна примамка, която успешно блокира ефектите на токсина в животински модели. Тази стратегия предпазва дебелото черво от увреждания, причинени от B. fragilis.

Бактерията присъства в червата на до 20% от здравите хора. Тя притежава мощна способност да предизвиква хронично възпаление. Предишни изследвания показват, че BFT разделя протеина E-кадхерин. Този протеин поддържа защитната бариера на органа. Сега учените доказаха, че процесът изисква първоначално свързване с клаудин-4.

Допълнителни изследвания свързват проблема и с други микроорганизми. Колибактинът от определени щамове E. coli причинява трайни ДНК увреждания в клетките. Този токсин се произвежда също от Klebsiella pneumoniae и Citrobacter koseri. Новите данни показват, че механизмът включва не само ДНК деструкция, но и специфични клетъчни рецептори.

Колоректалният рак се превръща в епидемия сред хората под 50 години. Експертите посочват нездравословното хранене и ултрапреработените продукти като основни причини. Нарастващото излагане на микропластмаса също влошава ситуацията. Увеличението на рака сред младите следва възходящата линия на наднорменото тегло в световен мащаб.

Случаите на колоректален рак при млади хора нарастват заради променен микробиом и прекомерна употреба на антибиотици. Чревният дисбаланс прави организма уязвим на токсични нашественици. Бактериалните „подписи“ в туморите се откриват по-често при по-млади пациенти. Това подсказва, че рискът може да започва още от ранното детство.

Екипът от Джонс Хопкинс си партнира със структурни биолози от Барселона. Те потвърдиха физическата връзка между токсина и рецептора чрез биофизичен анализ. В момента изследователите търсят начини за блокиране на токсина при хората. Тестват се малки молекули и биологични препарати с добри фармакологични свойства. Бактерията Bacteroides fragilis присъства при 20% от здравите хора, което прави превенцията критична. Откритието позволява разработването на биомаркери за ранен скрининг при рискови групи.