Генът APOE4: Двойна заплаха за мозъка – Алцхаймер и делир

Ключов ген, свързан с болестта на Алцхаймер, се оказва замесен и в друго сериозно мозъчно разстройство – делира. Това разкритие показва двойна заплаха за когнитивното здраве, съобщават учени. Генът APOE4, отдавна известен като рисков фактор за Алцхаймер, сега е идентифициран и като независим рисков фактор за делир.

Делирът е състояние, което често се появява внезапно. То води до дезориентация, объркване и рязко влошаване на мисловните способности. Ново изследване показва, че наличието на всяко копие на APOE4 увеличава риска от делир с около 60 процента. Хората с едно копие имат 1.6 пъти по-висок риск. Тези с две копия са изложени на 2.6 до 3 пъти по-висока вероятност да развият делир, спрямо хора без този вариант на гена.

Изследване от Обединеното кралство подчертава, че делирът не е просто страничен ефект на съществуваща деменция. Той може да бъде сериозен ранен предупредителен знак. Делирът активно ускорява бъдещия когнитивен спад, дори при умствено здрави хора. Обикновено се предизвиква от тежка инфекция или хирургична операция. Делирът води до внезапна обърканост и дезориентация. Възпалението, което настъпва при такива събития, уврежда мозъчните клетки. Това е същият биологичен механизъм, който стои в основата на деменцията. Така се оформя опасен „биологичен мост“ между двете състояния.

Генът APOE4 прави мозъка особено уязвим към тези възпалителни удари. Това откритие отваря вратата към насочени терапии за прекъсване на процеса. Целта е да се предотврати превръщането на делира в трайно когнитивно увреждане. Този опасен порочен кръг означава, че дори един-единствен епизод на делир може трайно да промени когнитивната траектория на пациента.

Острото възпаление в мозъка по време на делир не води само до временна обърканост. То активно подхранва същите патологични процеси, които стоят зад дългосрочното невродегенеративно увреждане. Това оставя дълбоки следи върху мозъчната функция и ускорява спада, характерен за деменцията.

За да установят тази важна връзка, учените са анализирали здравни и генетични данни от над един милион души. Използвани са няколко големи международни биобанки, включително UK Biobank. Чрез този огромен набор от данни са сканирани милиони позиции в човешката ДНК. Целта е била да се открият специфични генетични варианти, свързани с по-висок риск от делир. Екипът е анализирал и кръвни проби от над 30 000 души. Изследвани са близо 3 000 протеина години преди участниците да развият делир. Чрез усъвършенствани техники за машинно обучение и статистически модели, учените са определили кои протеини могат да предскажат бъдещ риск от делир и дали бъдещи лекарства биха могли да ги таргетират.

Оказва се, че рискът от делир не е просто страничен ефект от връзката между гена и деменцията. Напротив, APOE4 директно отслабва защитните механизми на мозъка. Това го прави по-уязвим на възпалителни атаки като пневмонията, които отключват делира.

Делирът често се проявява като внезапна и ясно забележима промяна в умственото състояние. Засегнатият може да стане объркан, дезориентиран и да изпитва сериозни затруднения в концентрацията. Личността му може да се промени – да стане раздразнителен, подозрителен или да изпитва халюцинации. Друг ключов белег е силното влошаване на способността за извършване на рутинни ежедневни дейности.

Делирът представлява огромно предизвикателство пред здравеопазването за възрастни хора. Той засяга до половината от всички хоспитализирани възрастни пациенти. Процентът се покачва до над 70% в интензивните отделения и достига до 60% сред хората в домовете за грижи. Изследвания показват, че APOE4 влияе върху метаболизма на холестерола в мозъка. Това води до нарушена миелинизация и повишена уязвимост на невроните към възпалителни процеси, ключови за Алцхаймер и делир. Жените също са по-склонни към Алцхаймер, което може да има връзка и с други генетични фактори.

Василис Раптис, водещ автор на изследването от Университета на Единбург, коментира:

Проучването предоставя най-силните доказателства досега, че делирът има генетична компонента. Следващата ни стъпка е да разберем как модификациите в ДНК и промените в генната експресия в мозъчните клетки водят до делир.

Отделен, по-задълбочен анализ потвърждава, че специфичен регион на 19-та хромозома, където се намира генът APOE, играе ключова роля в развитието на делира. Изследователите подчертават четири конкретни гена в тази област – APOE, TOMM40, PVRL2 и BCAM – като критични за заболяването. Това утвърждава този хромозомен регион като основна цел за бъдещи научни проучвания и терапевтични стратегии.

Мозъкът, засегнат от деменция, вече е в крайно уязвимо състояние. Той е отслабен от натрупаните увреждания. Невронните мрежи са компрометирани, а мозъкът разполага с все по-малък резервен капацитет. Когато настъпи сериозен стресор, имунната система стартира агресивен възпалителен отговор. Той допълнително уврежда кръвно-мозъчната бариера и може да бъде директно токсичен за невроните. APOE4 носителите са по-предразположени към тези възпалителни реакции.

Въпреки че делирът продължава от няколко часа до ден-два, той нанася трайни физически щети. Разрушава ключови невронни връзки и активно ускорява патологичните процеси. Това води до още по-бърз и рязък когнитивен спад, поставяйки пациента в още по-голям риск. Генетичният риск не е единственият фактор, влиянието на околната среда и други генетични взаимодействия също са важни за развитието на когнитивните заболявания.